第十章：NMIBC的膀胱內治療

NMIBC的膀胱內治療

經尿道膀胱腫瘤切除術（TURBT）雖然能夠切除可見的腫瘤，但對於中、高風險的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者而言，僅靠TURBT遠遠不夠，其術後復發率極高。膀胱內治療（Intravesical Therapy）是NMIBC綜合管理的核心，旨在根除TURBT後可能殘留的微小病灶和原位癌（CIS），並預防腫瘤的復發和進展。本章將重點闡述卡介苗（BCG）免疫療法的機制與應用，介紹膀胱內化療的選擇，並討論維持治療的策略以及未來的發展方向。

10.1 卡介苗（BCG）免疫療法

自20世紀70年代末被引入膀胱癌治療以來，BCG一直被認為是治療高危NMIBC最有效的藥物，其在預防腫瘤進展方面的效果至今沒有其他單一藥物能夠超越 [1]。

1. 作用機制： BCG是一種減毒的牛分枝桿菌。將其灌注入膀胱後，BCG首先附著於膀胱壁的纖連蛋白上，並被尿路上皮細胞和腫瘤細胞內吞。這一過程會觸發一場複雜而強大的局部免疫反應 [2]：

先天免疫激活： BCG激活膀胱壁的巨噬細胞和自然殺傷（NK）細胞，誘導大量細胞因子和趨化因子的釋放，如白細胞介素-2（IL-2）、IL-6、IL-8、IL-12和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。
適應性免疫應答：這些細胞因子進一步招募並激活T淋巴細胞。抗原提呈細胞（APCs）將BCG和腫瘤相關抗原提呈給CD4+ T輔助細胞和CD8+ T殺傷細胞，產生針對腫瘤細胞的特異性細胞毒性T淋巴細胞（CTL）應答。
抗腫瘤效應：最終，在這場由Th1型免疫反應主導的“戰爭”中，免疫細胞直接殺傷腫瘤細胞，從而清除殘留病灶和CIS。

2. 治療方案：標準的BCG治療方案包括一個誘導療程和後續的維持療程。

誘導療程：通常在TURBT術後2-4週開始（待膀胱創面癒合後），每週灌注一次，共6週。
維持療程：對於高危患者，維持治療至關重要。雖然最佳方案尚存爭議，但西南腫瘤協作組（SWOG）提出的方案被廣泛採用：在誘導治療後第3、6、12、18、24、30、36個月，每次給予為期3週的灌注 [3]。EAU指南強烈推薦對高危NMIBC患者進行至少1年的維持治療，對於極高危患者可考慮長達3年的維持治療。

3. 毒性與管理： BCG治療的療效與其引發的免疫反應強度密切相關，因此不良反應也較為常見，但大多是局部和自限性的。常見的局部不良反應包括尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激症狀和流感樣症狀（如低熱、乏力）。這些通常可以通過對症治療（如非甾體抗炎藥）得到緩解。

嚴重的不良反應雖然罕見（<5%），但可能危及生命，需要立即停用BCG並給予抗結核治療。這些反應包括：

BCG敗血症：高熱、寒戰、低血壓、多器官功能障礙。
過敏反應：皮疹、關節痛等。
肉芽腫性炎症：如肉芽腫性前列腺炎、附睾炎、肝炎或肺炎。

對於因BCG供應短缺或對標準劑量不耐受的患者，可考慮使用減量方案（如1/2或1/3劑量）。研究表明，減量方案在保持相當療效的同時，可以顯著降低不良反應的發生率 [4]。

10.2 膀胱內化療

膀胱內化療是另一類重要的膀胱內治療藥物，其主要作用機制是通過直接的細胞毒性作用殺傷腫瘤細胞。與BCG相比，化療藥物的全身吸收少，不良反應通常僅限於局部化學性膀胱炎。

主要應用場景：

術後即刻灌注：如第九章所述，用於預防腫-瘤種植性復發。
中等風險NMIBC的輔助治療：對於無法耐受BCG或BCG供應不足的中等風險患者，多週期的膀胱內化療是一個合理的替代選擇。
BCG失敗後的二線治療：在某些情況下，化療可用於BCG治療失敗的患者，但效果有限。

常用藥物：

絲裂黴素C（Mitomycin C, MMC）：是研究最充分、應用最廣泛的藥物。通過設備輔助治療，如射頻誘導的熱療化療（RITE，商品名Synergo®）或電離子導入技術（EMDA®），可以增強MMC在膀胱組織中的濃度和療效 [5]。
吉西他濱（Gemcitabine）：作為一種較新的藥物，吉西他濱顯示出與MMC相當的療效，且局部刺激症狀更輕，耐受性更好。吉西他濱聯合多西他賽（Docetaxel）的序貫灌注方案在BCG無反應的患者中也顯示出有潛力的療效 [6]。
表柔比星（Epirubicin）、吡柔比星（Pirarubicin）：屬於蒽環類藥物，在歐洲和亞洲應用較多。

10.3 維持治療的策略

對於高危NMIBC患者，僅完成6週的誘導BCG治療是遠遠不夠的，其長期復發和進展風險仍然很高。維持治療的目的是持續刺激免疫系統，鞏固誘導治療的成果，並建立長期的免疫記憶，以防止腫瘤復發。

SWOG 8507試驗的長期結果雄辯地證明了維持治療的重要性。該研究顯示，接受BCG誘導加維持治療的患者，其無進展生存率顯著高於僅接受誘導治療的患者 [3]。儘管維持治療會增加不良反應的發生率，但其帶來的生存獲益是明確的。因此，對於能夠耐受的患者，應盡力完成至少一年的維持治療。

臨床醫生需要根據患者的風險分層、對誘導治療的反應以及對治療的耐受性，來制定個體化的維持治療方案，包括調整劑量和灌注頻率，以在療效和生活質量之間找到最佳平衡。

10.4 未來膀胱內治療藥物

儘管BCG療效顯著，但仍有約30-40%的高危NMIBC患者對其無反應或在治療後復發，且BCG的全球性短缺也限制了其應用。因此，開發新型、更有效的膀胱內治療藥物是當前研究的熱點。這些新興療法主要集中在BCG無反應的患者群體中進行探索，並將在下一章詳細討論。這些藥物包括：

免疫檢查點抑制劑的膀胱內應用：將PD-1/PD-L1抑製劑直接灌注入膀胱，旨在局部激活免疫系統，同時減少全身性不良反應。
新型免疫激動劑：如Toll樣受體（TLR）激動劑、STING激動劑等，旨在模擬BCG的作用，以新的方式激活先天免疫。
病毒療法：利用經過基因改造的溶瘤病毒（如CG0070）選擇性地感染並殺傷腫瘤細胞，同時釋放腫瘤抗原，觸發抗腫瘤免疫。
靶向藥物與化療藥物的聯合：將化療藥物與其他藥物（如多西他賽聯合吉西他濱）聯合或序貫使用，以期獲得協同效應。

這些新興療法為NMIBC的治療帶來了新的希望，有望在未來改變BCG在膀胱內治療中的主導地位，或為BCG失敗的患者提供有效的挽救方案。

參考文獻

[1] Lamm, D. L., Blumenstein, B. A., Crissman, J. D., et al. (2000). Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent TA, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. The Journal of Urology, 163(4), 1124–1129.

[2] Redelman-Sidi, G., Glickman, M. S., & Bochner, B. H. (2014). The mechanism of action of BCG therapy for bladder cancer—a current perspective. Nature Reviews Urology, 11(3), 153–162.

[3] Lamm, D. L. (2000). Preventing progression and improving survival with BCG maintenance. European Urology, 37(Suppl 1), 9–15.

[4] Martínez-Piñeiro, J. A., Martínez-Piñeiro, L., Solsona, E., et al. (2002). Has a 3-fold decreased dose of bacillus Calmette-Guerin the same efficacy against recurrences and progression of T1G3 and Tis bladder tumors than the standard dose? Results of a prospective randomized trial. The Journal of Urology, 168(3), 991–995.

[5] Di Stasi, S. M., Giannantoni, A., Stephen, R. L., et al. (2006). Intravesical electromotive drug administration of mitomycin C versus passive transport for high risk superficial bladder cancer: a prospective randomized study. The Journal of Urology, 175(5), 1673–1677.

[6] Steinberg, R. L., Thomas, L. J., Brooks, N., et al. (2020). Multi-Institution Assessment of Sequential Gemcitabine and Docetaxel as Salvage Intravesical Therapy for Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer. The Journal of Urology, 203(5), 902–909.

筆記 (Notes)

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