第十二章：MIBC的新輔助與輔助治療

MIBC的新輔助與輔助治療

肌層浸潤性膀胱癌（Muscle-Invasive Bladder Cancer, MIBC）是一種具有高度侵襲性和轉移潛能的疾病。儘管根治性膀胱切除術（RC）是其主要的治療手段，但僅靠手術，仍有約50%的患者會因微轉移而出現疾病復發。圍手術期全身系統性治療，包括新輔助治療（Neoadjuvant Therapy，術前）和輔助治療（Adjuvant Therapy，術後），旨在根除這些微轉移灶，從而提高治愈率和患者的長期生存。本章將重點討論以順鉑為基礎的新輔助化療的地位，介紹輔助免疫治療的最新突破，並探討不適合順鉑患者的管理策略以及新輔助免疫治療的未來前景。

12.1 新輔助順鉑為基礎的化療（NAC）

新輔助化療（NAC）是指在計劃進行根治性膀胱切除術之前，給予患者數個週期的全身化療。其理論基礎在於：術前給予化療可以在腫瘤血供完好、患者身體狀況最佳時，最大程度地殺滅原發腫瘤和潛在的微轉移灶。

循證醫學證據：以順鉑為基礎的聯合化療方案是MIBC新輔助治療的標準。多項大型隨機對照試驗和薈萃分析已經雄辯地證實了其價值。其中，SWOG-8710試驗和高級膀胱癌薈萃分析協作組（ABCMC）的結果最具里程碑意義 [1, 2]。

主要結論：薈萃分析顯示，與單獨行根治性膀胱切除術相比，接受以順鉑為基礎的新輔助化療可以將患者的5年總生存率（OS）絕對提高5-8%，並將死亡風險相對降低約16%。
病理緩解： NAC還能顯著提高術後病理完全緩解（pT0N0）率，達到pT0的患者預後極佳，其5年生存率可超過80%。

標準方案：

吉西他濱聯合順鉑（GC方案）：這是目前最常用、耐受性最好的標準方案。
甲氨蝶呤、長春花鹼、阿黴素和順鉑（MVAC方案）：這是傳統的經典方案，療效確切，但毒性較大。劑量密集型MVAC（dd-MVAC）方案聯合粒細胞集落刺激因子（G-CSF）支持，可以在提高療效的同時降低部分毒性。

基於強有力的證據，EAU、AUA和NCCN等所有權威指南均強烈推薦，對於符合順鉑治療條件的MIBC（cT2-T4aN0M0）患者，應在根治性膀胱切除術前給予以順鉑為基礎的新輔助化療 [3]。

12.2 輔助免疫治療（Nivolumab）

輔助治療是指在根治性膀胱切除術後，對具有高復發風險的患者給予的額外治療。傳統上，對於術前未接受NAC、術後病理證實為高危（≥pT3或pN+）的患者，可考慮給予輔助化療，但其獲益一直存在爭議，證據等級不高。

近年來，免疫檢查點抑制劑在輔助治療領域取得了重大突破。CheckMate 274試驗是該領域的里程碑式研究，它評估了PD-1抑制劑**Nivolumab（納武利尤單抗）**作為輔助治療在高危尿路上皮癌（包括膀胱癌和上尿路尿路上皮癌）患者中的療效 [4]。

試驗設計：該III期隨機對照試驗納入了術後具有高復發風險（≥pT3、pN+或術前接受NAC後仍有≥pT2或pN+殘留）的患者，隨機分為Nivolumab治療組和安慰劑對照組。
主要終點：主要終點是無病生存期（DFS）。
試驗結果：結果顯示，與安慰劑相比，Nivolumab輔助治療顯著延長了患者的無病生存期。在中位隨訪約2年時，Nivolumab組的中位DFS為20.8個月，而安慰劑組僅為10.8個月，疾病復發或死亡的風險降低了30%。在PD-L1表達陽性（≥1%）的患者亞組中，獲益更為顯著。

基於CheckMate 274試驗的結果，Nivolumab已被FDA和EMA批准為尿路上皮癌根治術後具有高復發風險患者的標準輔助治療選擇，無論患者術前是否接受過新輔助化療。

12.3 不適合順鉑患者的管理

約有50%的MIBC患者由於各種原因（如腎功能不全、聽力受損、心功能差、周圍神經病變等）而不適合接受以順鉑為基礎的化療，這部分患者的治療一直是臨床的難點和挑戰 [5]。

對於不適合順鉑的患者，傳統的選擇是直接進行根治性膀胱切除術。然而，這些患者的預後通常較差。近年來，針對這部分人群的新輔助治療策略也取得了進展。

新輔助免疫治療：多項II期臨床試驗，如PURE-01（Pembrolizumab）和ABACUS（Atezolizumab），探索了新輔助免疫治療單藥在不適合順鉑患者中的應用。結果顯示，新輔助免疫治療可以達到約30-40%的病理完全緩解率，且耐受性良好，為這部分患者提供了新的術前治療選擇 [6]。
新輔助ADC聯合免疫治療： KEYNOTE-905/EV-303試驗的隊列B探索了Enfortumab Vedotin（EV）聯合Pembrolizumab（P）作為新輔助治療在不適合順鉑的MIBC患者中的應用。初步結果顯示出非常高的病理緩解率，有望成為未來該人群的標準治療方案。
非順鉑化療方案：以卡鉑或吉西他濱單藥為基礎的新輔助化療方案也曾被嘗試，但其療效遠不如順鉑方案，目前不作為標準推薦。

12.4 新輔助免疫療法的未來前景

隨著免疫治療和抗體藥物複合體（ADC）的成功，將這些新型藥物引入MIBC的新輔助治療階段，是當前最活躍的研究領域。目標是進一步提高病理緩解率，甚至篩選出可以避免根治性膀胱切除術、實現膀胱保留的“超級反應者”。

多項正在進行的III期臨床試驗正在評估新輔助免疫治療聯合化療或ADC的療效：

NIAGARA試驗 (NCT03732677): 比較Durvalumab（PD-L1抑制劑）+ GC化療 vs. 單純GC化療。
ENERGZE試驗 (NCT03661320): 比較Nivolumab + GC化療 vs. 單純GC化療。
KEYNOTE-866試驗 (NCT03924856): 比較Pembrolizumab + GC化療 vs. 單純GC化療。
VOLGA試驗 (NCT04960709): 比較Durvalumab + Tremelimumab（CTLA-4抑制劑）+ GC化療 vs. 單純GC化療。
EV-304/KEYNOTE-B15試驗 (NCT04700124): 比較EV+P vs. GC化療。

這些試驗的結果將在未來幾年內陸續公佈，預計將徹底改變MIBC的圍手術期治療標準。特別是EV+P方案，基於其在晚期疾病中的卓越療效，其在新輔助治療中的表現備受期待。如果這些聯合方案能夠顯著提高生存率，那麼“化療+免疫”或“ADC+免疫”的組合拳有望成為未來適合順鉑患者的新輔助治療新標準，從而進一步改善MIBC患者的長期預後。

參考文獻

[1] Grossman, H. B., Natale, R. B., Tangen, C. M., et al. (2003). Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. New England Journal of Medicine, 349(9), 859–866.

[2] Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. (2005). Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and meta-analysis of individual patient data. European Urology, 48(2), 202–206.

[3] Witjes, J. A., Bruins, H. M., Cathomas, R., et al. (2021). EAU-ESMO Consensus Statements on the Management of Advanced and Variant Bladder Cancer. European Urology, 79(3), 395–411.

[4] Bajorin, D. F., Witjes, J. A., Gschwend, J. E., et al. (2020). Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. New England Journal of Medicine, 384(22), 2102–2114.

[5] Galsky, M. D., Hahn, N. M., Rosenberg, J., et al. (2011). A consensus definition of patients with metastatic urothelial carcinoma who are unfit for cisplatin-based chemotherapy. The Lancet Oncology, 12(3), 211–214.

[6] Necchi, A., Anichini, A., Raggi, D., et al. (2018). Pembrolizumab as neoadjuvant therapy before radical cystectomy in patients with muscle-invasive urothelial bladder carcinoma (PURE-01): an open-label, single-arm, phase II study. Journal of Clinical Oncology, 36(34), 3353–3360.