第十六章：上尿路尿路上皮癌（UTUC）的管理

上尿路尿路上皮癌（UTUC）的管理

上尿路尿路上皮癌（Upper Tract Urothelial Carcinoma, UTUC）是指發生在腎盂和輸尿管的尿路上皮癌。與膀胱癌相比，UTUC相對罕見，約佔所有尿路上皮癌的5-10%。然而，由於其解剖位置的特殊性（上尿路管壁薄、周圍富含淋巴管）和診斷上的挑戰，UTUC在初診時往往處於更晚的分期，其固有侵襲性也更強。本章將介紹UTUC的流行病學與風險因素，闡述其診斷和分期方法，並重點討論基於風險分層的治療策略，包括保留腎單位手術和根治性手術的選擇。

16.1 流行病學與風險因素

UTUC的發病率遠低於膀胱癌，男女比例約為2-3:1。其風險因素與膀胱癌有許多重疊之處，但也有其獨特性。

吸煙：仍然是最重要的風險因素。
職業暴露：同樣與芳香胺類化學物質的暴露有關。
林奇綜合徵（Lynch Syndrome）： UTUC是林奇綜合徵（又稱遺傳性非息肉病性結直腸癌）患者第二常見的腸外惡性腫瘤，僅次於子宮內膜癌。約1-5%的UTUC患者與林奇綜合徵相關。因此，對於年輕發病（<60歲）、有結直腸癌或林奇相關腫瘤家族史的UTUC患者，應考慮進行錯配修復（MMR）基因的篩查 [1]。
馬兜鈴酸腎病：在巴爾幹半島地區和台灣等特定地區，長期攝入含有馬兜鈴酸的中草藥是導致UTUC（巴爾幹地方性腎病相關UTUC）的一個主要原因。這類UTUC具有獨特的分子特徵和更高的惡性潛能 [2]。

16.2 診斷與分期

UTUC的診斷比膀胱癌更具挑戰性，因為上尿路無法像膀胱那樣輕易地進行全面的內窺鏡檢查。

1. 臨床表現：

肉眼血尿：是最常見的症狀，發生率約70-80%。
腰脅部疼痛：常由腫瘤堵塞引起的腎積水或血塊梗阻所致。
部分患者可能因腫瘤較大而觸及腹部包塊。

2. 影像學檢查： **CT尿路造影（CTU）**是診斷和分期UTUC的首選和標準影像學方法。它能清晰地顯示腎盂和輸尿管內的佔位性病變、評估腫瘤的浸潤範圍、腎積水的程度以及周圍淋巴結和遠處器官的情況 [3]。對於CT造影劑禁忌者，可行MR尿路造影（MRU）。

3. 輸尿管鏡檢查（Ureteroscopy, URS）： URS是獲取組織病理學診斷的“金標準”。通過一根纖細的軟性或硬性輸尿管鏡，經尿道、膀胱逆行進入輸尿管和腎盂，可以直接觀察腫瘤的外觀、位置和大小，並使用微型活檢鉗或套石網籃獲取組織標本。URS檢查的質量對於後續的風險分層和治療決策至關重要。

4. 尿液細胞學與生物標誌物：選擇性輸尿管插管收集的尿液或經URS沖洗液的細胞學檢查，對高級別UTUC的診斷具有較高的特異性，但對低級別腫瘤敏感性低。

16.3 風險分層與治療策略

與NMIBC類似，UTUC的治療也基於風險分層，旨在平衡腫瘤學控制和腎功能的保留。由於術前分期的不準確性，風險分層主要依賴於多種臨床病理因素的綜合評估。

低風險UTUC的定義（需同時滿足以下所有條件）[4]：

單發病灶
腫瘤直徑 < 2 cm
活檢證實為低級別
CTU未見浸潤性特徵
無腎積水

高風險UTUC的定義（滿足以下任一條件）：

腎積水
腫瘤直徑 ≥ 2 cm
活檢證實為高級別
多發病灶
CTU提示浸潤性生長
既往有根治性膀胱切除術史（針對膀胱癌）

16.3.1 低風險UTUC的治療：保留腎單位手術（KSS）

對於低風險的UTUC患者，保留腎單位手術（Kidney-Sparing Surgery, KSS）是首選的治療方案。其目標是在完整切除腫瘤的同時，最大限度地保留患側腎臟的功能，這對於孤立腎、雙側病變或已有慢性腎病的患者尤為重要。

KSS的主要方式：

經皮腎鏡手術：適用於腎盂或腎上盞的腫瘤。
輸尿管鏡下激光消融（URS）：適用於輸尿管和腎盂內的腫瘤，可使用鈥激光或銩激光將腫瘤汽化或切除。這是目前最常用的KSS方式。
節段性輸尿管切除術：適用於輸尿管中段的腫瘤，可將含有腫瘤的一段輸尿管完整切除，然後進行輸尿管-輸尿管端端吻合。

KSS術後需要進行非常嚴密的內窺鏡隨訪，以監測腫瘤的復發。

16.3.2 高風險UTUC的治療：根治性腎輸尿管切除術（RNU）

對於高風險的UTUC患者，**根治性腎輸尿管切除術（Radical Nephroureterectomy, RNU）**是標準的治療金標準。手術範圍包括完整切除患側的腎臟、全部輸尿管以及輸尿管開口周圍的部分膀胱壁（膀胱袖套狀切除）。完整切除膀胱袖套是RNU的關鍵步驟，因為UTUC有很高的膀胱內種植復發風險，未能完整切除輸尿管末端會顯著增加膀胱復發率 [5]。

與RC類似，RNU也可以通過開放、腹腔鏡或機器人輔助的方式進行。淋巴結清掃術在RNU中的地位雖然不像在RC中那樣明確，但對於高風險患者，進行區域淋巴結清掃有助於準確分期和潛在的治療獲益。

16.4 輔助治療與新興療法

1. 術後膀胱內灌注化療：為了降低RNU術後膀胱內的高復發率（可達20-40%），POUT試驗的結果顯示，對於pT2-T4或淋巴結陽性的UTUC患者，術後給予單次的絲裂黴素C膀胱灌注是安全的，但其降低復發的療效尚需更多證據 [6]。

2. 輔助化療與免疫治療：

輔助化療： POUT試驗是一項里程碑式的研究，它證實了對於高危的UTUC（pT2-T4或pN+）患者，在RNU術後給予以鉑類為基礎的輔助化療，可以顯著改善無病生存期 [6]。這使得輔助化療成為了高危UTUC術後的標準推薦。
輔助免疫治療： CheckMate 274試驗也納入了一部分UTUC患者，結果顯示Nivolumab輔助治療同樣能為高危UTUC患者帶來獲益 [4]。

3. 局部治療新進展：Mitomycin Gel (JELMYTO®) 對於低級別的UTUC，反覆的URS操作可能帶來損傷和復發風險。**Mitomycin Gel（JELMYTO®）**是一種創新的緩釋藥物遞送系統，它是一種在低溫下為液體、在體溫下變為凝膠的絲裂黴素C製劑。通過輸尿管導管逆行灌注入腎盂和輸尿管後，它可以附著在上尿路粘膜，持續釋放化療藥物長達數小時。OLYMPUS試驗證實，JELMYTO®治療低級別UTUC可以達到近60%的完全緩解率，為希望避免或推遲手術的低級別UTUC患者提供了一種全新的、非手術的“化學消融”治療選擇 [7]。

4. 晚期/轉移性UTUC的治療：對於轉移性的UTUC，其全身治療原則與轉移性膀胱癌基本相同，同樣適用於以EV+P為代表的一線治療以及後續的免疫、ADC和靶向治療。

參考文獻

[1] Audenet, F., Colin, P., Yates, D. R., & Ouzzane, A. (2019). A systematic review of the screening and diagnosis of upper tract urothelial carcinoma in Lynch syndrome. BJU International, 124(4), 569–577.

[2] Chen, C. H., Dickman, K. G., Huang, C. Y., et al. (2011). Aristolochic acid-associated urothelial carcinoma in Taiwan. Proceedings of the National Academy of Sciences, 108(20), 8241–8246.

[3] Rouprêt, M., Babjuk, M., Compérat, E., et al. (2023). EAU Guidelines on Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma: 2023 Update. European Urology, 84(1), 49–62.

[4] Bajorin, D. F., Witjes, J. A., Gschwend, J. E., et al. (2020). Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. New England Journal of Medicine, 384(22), 2102–2114.

[5] Xylinas, E., Rink, M., Cha, E. K., et al. (2013). Impact of distal ureter management on oncologic outcomes following radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma. European Urology, 65(1), 210–217.

[6] Birtle, A., Johnson, M., Chester, J., et al. (2020). Adjuvant chemotherapy in upper tract urothelial carcinoma (the POUT trial): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. The Lancet, 395(10232), 1268–1277.

[7] Kleinmann, N., Matin, S. F., Pierorazio, P. M., et al. (2020). Primary chemoablation of low-grade upper tract urothelial carcinoma using UGN-101, a mitomycin-containing reverse thermal gel (OLYMPUS): an open-label, single-arm, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 21(6), 776–785.