第三章：分子生物學與致癌機制

分子生物學與致癌機制

膀胱癌的發生與發展是一個多步驟、多基因參與的複雜過程。近年來，隨著高通量測序技術的飛速發展，我們對膀胱癌的分子景觀有了前所未有的深入理解。本章將系統闡述膀胱癌相關的關鍵基因突變通路、表觀遺傳學調控、腫瘤微環境的相互作用，以及腫瘤的異質性和克隆演化，為理解膀胱癌的發病機制和探索新的治療靶點提供理論基礎。

3.1 關鍵基因突變通路

膀胱癌的基因突變譜系呈現出顯著的異質性，但總體上可以歸納為兩條主要的致癌通路，這兩條通路在很大程度上與非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）和肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）的區別相對應 [1]。

1. FGFR3-RAS通路（主要與NMIBC相關）： 這條通路主要涉及細胞增殖和存活信號的異常激活。最常見的突變發生在成纖維細胞生長因子受體3（FGFR3）基因，超過70%的低級別NMIBC攜帶FGFR3的激活突變。這些突變導致受體持續激活，通過下游的RAS-MAPK信號通路，促進細胞不受控制地增殖 [2]。此外，磷脂酰肌醇-3-激酶（PIK3CA）基因的激活突變也常見於此類腫瘤，進一步增強了細胞的存活信號。總體而言，這條通路的異常主要驅動了乳頭狀、分化較好的NMIBC的發生。

2. TP53-RB通路（主要與MIBC相關）： 這條通路的核心是細胞週期調控和DNA損傷修復功能的喪失。腫瘤抑制基因TP53和視網膜母細胞瘤基因（RB1）的失活突變是MIBC中最常見的遺傳事件，發生率均超過50% [3]。TP53的失活破壞了細胞在DNA損傷後的凋亡和細胞週期阻滯能力，而RB1的失活則解除了對細胞週期G1/S轉換點的抑制，導致細胞週期失控。這條通路的異常通常與高級別、侵襲性強的MIBC以及原位癌（CIS）密切相關。

表格 3.1：膀胱癌中的兩條主要致癌通路

除了這兩條核心通路，染色質重塑基因（如KDM6A, ARID1A）的突變在膀胱癌中也極為常見，這提示表觀遺傳失調在腫瘤發生中扮演了重要角色。

3.2 表觀遺傳學修飾與調控

表觀遺傳學是指在不改變DNA序列的情況下，通過DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA等機制調控基因表達的過程。在膀胱癌中，廣泛的表觀遺傳失調與腫瘤的發生、發展和耐藥密切相關 [4]。

• DNA甲基化： 腫瘤抑制基因啟動子區域的超甲基化是導致其沉默的常見機制。例如，在膀胱癌中，多個腫瘤抑制基因（如CDKN2A, RASSF1A）的表達受到甲基化抑制。相反，全基因組的低甲基化則可能導致基因組不穩定和癌基因的激活。

• 組蛋白修飾： 組蛋白的乙酰化、甲基化等修飾能夠改變染色質的結構，從而影響基因的可及性和轉錄。多個組蛋白修飾酶（如EZH2, KDM6A）在膀胱癌中發生突變或表達異常，導致全局性的轉錄失調。

• 非編碼RNA： 微小RNA（miRNAs）和長鏈非編碼RNA（lncRNAs）等非編碼RNA在膀胱癌的調控網絡中扮演著“微調者”的角色。例如，一些miRNAs可以作為腫瘤抑制因子或癌基因，通過靶向調控mRNA的穩定性和翻譯來影響細胞行為。

3.3 腫瘤微環境的角色

腫瘤微環境（TME）是由腫瘤細胞、免疫細胞、成纖維細胞、血管以及細胞外基質等共同構成的複雜生態系統。TME與腫瘤細胞之間的動態相互作用，深刻影響著腫瘤的生長、侵襲、轉移和治療反應 [5]。

在膀胱癌中，TME的一個顯著特點是其高度的免疫浸潤。根據免疫細胞的浸潤模式，膀胱癌可被分為“免疫熱”型和“免疫冷”型。“免疫熱”型腫瘤富含CD8+ T細胞浸潤，通常對免疫檢查點抑制劑治療反應更好。相反，“免疫冷”型腫瘤則缺乏免疫細胞浸潤，呈現免疫抑制狀態。腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）和骨髓來源的抑制性細胞（MDSCs）是構成免疫抑制微環境的關鍵組分，它們通過分泌細胞因子和趨化因子，抑制T細胞的功能，促進腫瘤的免疫逃逸。

此外，血管生成在膀胱癌的生長和轉移中也至關重要。腫瘤細胞分泌血管內皮生長因子（VEGF）等促血管生成因子，誘導新生血管的形成，為腫瘤提供養分並開闢轉移途徑。

3.4 異質性與克隆演化

膀胱癌具有高度的異質性，這體現在腫瘤間（inter-tumor）和腫瘤內（intra-tumor）兩個層面。腫瘤間異質性是指不同患者的腫瘤在分子特徵上存在巨大差異，這也是膀胱癌分子分型的基礎。而腫瘤內異質性則是指單個腫瘤內部存在多個具有不同基因型和表型的亞克隆群體。

這種腫瘤內異質性是腫瘤克隆演化的結果。在腫瘤的發展過程中，由於基因組的不穩定性和來自內外環境的選擇壓力（如治療），腫瘤細胞會不斷產生新的突變，形成不同的亞克隆。這些亞克隆在生長速度、侵襲能力和治療敏感性上可能存在差異。治療，特別是化療和靶向治療，會對腫瘤施加強大的選擇壓力，殺死敏感的克隆，而耐藥的克隆則可能存活下來並導致腫瘤復發和疾病進展 [6]。理解膀胱癌的克隆演化規律，對於預測治療反應、克服耐藥和設計更有效的聯合治療策略具有重要意義。

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參考文獻

[1] Knowles, M. A., & Hurst, C. D. (2015). Molecular biology of bladder cancer: new insights into pathogenesis and clinical diversity. Nature Reviews Cancer, 15(1), 25–41. https://www.nature.com/articles/nrc3817

[2] di Martino, E., Tomlinson, D. C., & Knowles, M. A. (2016). A decade of FGF receptor research in bladder cancer: Past, present, and future challenges. Advances in Urology, 2016, 4292135.

[3] Cancer Genome Atlas Research Network. (2014). Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature, 507(7492), 315–322. https://www.nature.com/articles/nature12965

[4] Baylin, S. B., & Jones, P. A. (2016). Epigenetic Determinants of Cancer. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 8(9), a019505.

[5] Pitt, J. M., Marabelle, A., Eggermont, A., Soria, J. C., Kroemer, G., & Zitvogel, L. (2016). Targeting the tumor microenvironment: removing obstruction to anticancer immune responses and immunotherapy. Annals of Oncology, 27(8), 1482–1492.

[6] Gerlinger, M., Rowan, A. J., Horswell, S., et al. (2012). Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. New England Journal of Medicine, 366(10), 883–892. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1113205

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筆記 (Notes)

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