罕見組織學亞型與變異體的管理
第十五章：罕見組織學亞型與變異體的管理
罕見組織學亞型與變異體的管理
儘管超過90%的膀胱癌是尿路上皮癌，但仍有一部分膀胱癌表現為罕見的組織學亞型，或者在尿路上皮癌的基礎上含有變異體組織學成分。這些罕見亞型和變異體通常具有獨特的臨床病理特徵和分子景觀，其侵襲性更強，預後更差，且對標準的尿路上皮癌治療方案反應不佳。本章將介紹幾種重要的膀胱癌罕見亞型和變異體的臨床特點、診斷要點及其特殊的治療考量。
15.1 鱗狀細胞癌（Squamous Cell Carcinoma, SCC）
臨床特點： 原發性膀胱鱗狀細胞癌在西方國家較為罕見，約佔所有膀胱癌的2-5%。然而，在某些特定地區，如埃及和中東，由於地方性流行的埃及血吸蟲病感染，SCC是膀胱癌最主要的類型。在非流行地區，SCC通常與長期的慢性炎症和刺激有關，如長期的膀胱結石、神經源性膀胱患者的長期留置導尿管等。患者通常在診斷時就已是局部晚期，預後較差。
診斷與治療： 診斷依賴於病理學檢查，鏡下可見角化珠和細胞間橋等典型的鱗狀分化特徵。需要注意的是，必須排除其他部位（如宮頸、肺）的鱗癌轉移至膀胱的可能性。
由於SCC對化療和放療普遍不敏感，根治性膀胱切除術是其主要的治療手段。對於局部晚期、無法切除或轉移性的SCC，傳統的以順鉑為基礎的化療方案（類似於頭頸部或肺部鱗癌的方案）療效有限。近年來，免疫檢查點抑制劑在其他部位的鱗癌中顯示出療效，其在膀胱SCC中的應用也正在探索中，但數據仍然非常有限 [1]。
15.2 腺癌（Adenocarcinoma）
臨床特點： 原發性膀胱腺癌極為罕見，約佔膀胱癌的不到2%。它可分為臍尿管源性腺癌和非臍尿管源性腺癌兩類。
- 臍尿管源性腺癌： 發生於膀胱頂部或前壁的臍尿管殘跡，通常表現為粘液腺癌。
- 非臍尿管源性腺癌： 可發生在膀胱任何部位，常與膀胱外翻、慢性炎症或腸上皮化生有關。
診斷與治療： 診斷同樣依賴病理學，需與來自結直腸、前列腺或女性生殖道的繼發性腺癌相鑑別。免疫組化染色（如CK7、CK20、CDX2）有助於鑑別診斷。
部分膀胱切除術（對於局限於膀胱頂部的臍尿管癌）或根治性膀胱切除術是主要的治療方法。對於轉移性膀胱腺癌，目前尚無標準的化療方案，通常參考結直腸癌的治療方案，如以5-氟尿嘧啶（5-FU）為基礎的聯合化療，但總體療效不佳 [2]。
15.3 小細胞癌（Small Cell Carcinoma, SCCa）
臨床特點： 膀胱小細胞癌是一種惡性程度極高的神經內分泌腫瘤，佔膀胱癌的比例不足1%。其生物學行為與肺小細胞癌極為相似，生長迅速，極易早期發生遠處轉移。超過50%的患者在初診時就已是轉移性疾病。常與尿路上皮癌混合存在。
診斷與治療： 病理學上，腫瘤細胞形態小、圓、藍染，核分裂象多見。免疫組化表達神經內分泌標誌物（如Synaptophysin, Chromogranin A, CD56）。
由於其高度的侵襲性和早期轉移傾向，膀胱小細胞癌被視為一種全身性疾病。治療策略也借鑒了肺小細胞癌的模式，以全身化療為核心 [3]。
- 局限期疾病： 推薦採用新輔助化療（通常是鉑類聯合依託泊苷），然後根據化療反應決定後續的局部治療（根治性膀胱切除術或放療）。
- 廣泛期疾病： 以鉑類聯合依託泊苷的化療為基礎。近年來，免疫治療（如Atezolizumab或Durvalumab）聯合化療已成為廣泛期肺小細胞癌的一線標準，這一模式也被應用於膀胱小細胞癌的治療中。
15.4 尿路上皮癌的組織學變異體
在尿路上皮癌的基礎上，可以出現多種具有不同形態和臨床行為的變異體成分。識別這些變異體至關重要，因為它們通常預示著更差的預後和特殊的治療考量。
1. 微乳頭狀變異體（Micropapillary Variant）： 這是最重要、臨床意義最明確的變異體之一。病理學上表現為小的、纖細的、缺乏纖維血管軸心的乳頭狀細胞簇，浸潤在間質裂隙中。微乳頭狀癌具有極強的侵襲性，極易發生淋巴血管侵犯和早期轉移。即使在臨床分期為T1期的患者中，其隱匿性肌層侵犯和淋巴結轉移的概率也非常高 [4]。
- 治療考量： 由於其高度的侵襲性，對於任何含有微乳頭狀成分的T1期膀胱癌，強烈推薦進行早期根治性膀胱切除術，而不是嘗試BCG等膀胱保留治療。
2. 漿細胞樣變異體（Plasmacytoid Variant）： 腫瘤細胞形態類似於漿細胞，彌漫浸潤性生長，細胞邊界不清。這種變異體同樣具有高度侵襲性，易於發生腹膜轉移，預後極差。它對標準化療的反應不佳 [5]。
3. 肉瘤樣變異體（Sarcomatoid Variant）： 腫瘤兼具癌和肉瘤的雙向分化特徵。這是一種去分化程度極高的腫瘤，預後極差。治療以手術為主，對化療和放療均不敏感。
4. 巢狀變異體（Nested Variant）： 病理形態具有欺騙性，表現為溫和的、巢狀排列的尿路上皮細胞，看似良性（類似於Von Brunn巢），但卻具有浸潤性生長方式。儘管細胞形態溫和，其臨床行為仍是惡性的。
| 亞型/變異體 | 關鍵病理特徵 | 臨床行為 | 治療要點 |
|---|---|---|---|
| 鱗狀細胞癌 | 角化珠、細胞間橋 | 與慢性炎症相關、對化療不敏感 | 根治性膀胱切除術為主 |
| 腺癌 | 腺體結構、粘液分泌 | 常見於膀胱頂部（臍尿管源性） | 手術切除為主，化療方案參考腸癌 |
| 小細胞癌 | 小、圓、藍染細胞，神經內分泌標誌物+ | 極具侵襲性、易早期轉移 | 全身化療（鉑類+依託泊苷）為核心 |
| 微乳頭狀變異體 | 無纖維血管軸心的乳頭簇 | 極強侵襲性、易早期轉移 | T1期即應考慮早期根治性膀胱切除術 |
| 漿細胞樣變異體 | 漿細胞樣形態、彌漫浸潤 | 易腹膜轉移、預後差 | 對標準化療反應不佳 |
表格 15.1：膀胱癌罕見亞型與變異體的特徵與管理
總之，對於膀胱癌的罕見亞型和變異體，病理學家的準確識別是第一步，也是最關鍵的一步。臨床醫生需要認識到這些腫瘤的獨特生物學行為，不能將其等同於常規的尿路上皮癌來處理。治療決策通常需要多學科團隊（MDT）的討論，並根據有限的證據和臨床經驗，制定更具侵襲性和個體化的治療策略，其中根治性手術往往扮演著更為重要的角色。
參考文獻
[1] Zargar-Shoshtari, K., Zargar, H., Lotan, Y., et al. (2016). A multi-institutional analysis of the oncologic outcomes of patients with pure and mixed squamous cell carcinoma of the bladder. The Journal of Urology, 195(4S), e897.
[2] Dadhania, V., Czerniak, B., & Guo, C. C. (2015). Adenocarcinoma of the urinary bladder. American Journal of Clinical and Experimental Urology, 3(2), 51–63.
[3] Siefker-Radtke, A. O. (2012). Small cell carcinoma of the bladder: a closer look at a rare disease. The Journal of Urology, 188(6), 2098–2099.
[4] Willis, D. L., Fernandez, M. I., Dickstein, R. J., et al. (2015). Micropapillary urothelial carcinoma of the bladder: a single-institution series. Urology, 86(2), 297–302.
[5] Dayyani, F., Czerniak, B. A., Siefker-Radtke, A. O., et al. (2013). Plasmacytoid urothelial carcinoma, a chemosensitive cancer with poor prognosis, and peritoneal carcinomatosis. Journal of Urology, 189(5), 1656–1661.