晚期與轉移性尿路上皮癌的全身治療
第十四章：晚期與轉移性尿路上皮癌的全身治療
晚期與轉移性尿路上皮癌的全身治療
晚期與轉移性尿路上皮癌（mUC）是指腫瘤已擴散至盆腔外淋巴結或遠處器官（如肺、肝、骨骼）的階段。在過去的幾十年裡，以順鉑為基礎的化療一直是這類患者的一線標準治療，但患者的預後普遍較差，中位總生存期（OS）僅約14-15個月。然而，在過去的五年中，隨著免疫檢查點抑制劑（ICIs）和抗體藥物複合體（ADCs）的崛起，mUC的治療格局發生了革命性的變化。本章將系統闡述mUC的一線、二線及後續治療策略，重點介紹改變臨床實踐的關鍵藥物和臨床試驗。
14.1 一線治療：從化療到“ADC+免疫”時代
一線治療的選擇主要取決於患者是否適合接受以順鉑為基礎的化療。
1. 適合順鉑的患者：
- 傳統標準： 吉西他濱聯合順鉑（GC方案）或劑量密集型MVAC（dd-MVAC）方案曾是標準的一線治療。然而，其療效已達到平台期。
- 維持治療的突破： JAVELIN Bladder 100試驗是該領域的一個重要進步。該試驗證實，對於接受GC或dd-MVAC化療後疾病未進展的患者，給予PD-L1抑制劑Avelumab作為一線維持治療，可以顯著延長總生存期（中位OS：21.4個月 vs. 14.3個月），將死亡風險降低31% [1]。這使得“化療誘導+免疫維持”成為了適合順鉑患者的一個標準治療模式。
2. 不適合順鉑的患者： 對於不適合順鉑的患者，傳統上使用毒性較低的卡鉑聯合吉西他濱（Carbo-Gem）方案，但療效有限。免疫檢查點抑制劑單藥（Pembrolizumab或Atezolizumab）曾被批准用於PD-L1陽性的不適合順鉑患者的一線治療，但其地位已被新的聯合方案所挑戰。
3. 革命性的新標準：Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab (EV+P) EV-302/KEYNOTE-A39試驗是近年來尿路上皮癌領域最重磅、最具變革性的研究 [2]。該III期隨機對照試驗直接比較了EV+P聯合方案與傳統的鉑類化療（GC或Carbo-Gem）在一線治療未經治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中的療效。
- Enfortumab Vedotin (EV): 是一種靶向Nectin-4的抗體藥物複合體。Nectin-4在絕大多數尿路上皮癌細胞中高度表達。EV通過抗體精準靶向腫瘤細胞，並將高效的化療藥物（MMAE）遞送至腫瘤內部，實現精準殺傷。
- 試驗結果： 結果是壓倒性的。與化療組相比，EV+P組的中位總生存期（OS）幾乎翻倍（31.5個月 vs. 16.1個月），死亡風險顯著降低了53%。同時，中位無進展生存期（PFS）也翻了一番（12.5個月 vs. 6.3個月）。無論患者是否適合順鉑、PD-L1表達水平如何，都能從EV+P方案中獲益。
基於這一歷史性的結果，Enfortumab Vedotin聯合Pembrolizumab已成為晚期或轉移性尿路上皮癌患者的新的一線治療標準，無論患者是否適合順鉑治療。這一方案的出現，標誌著mUC的治療正式從化療時代邁入了“ADC+免疫”的全新時代。
14.2 二線及後續治療
對於一線治療後疾病進展的患者，後續治療的選擇取決於患者既往接受過的治療和腫瘤的分子特徵。
1. 免疫檢查點抑制劑（ICIs）： 對於一線接受鉑類化療後進展的患者，Pembrolizumab是標準的二線治療選擇。基於KEYNOTE-045試驗的結果，與化療相比，Pembrolizumab顯著改善了患者的總生存期，且具有更好的安全性和生活質量 [3]。其他ICIs如Atezolizumab、Nivolumab、Durvalumab和Avelumab也被批准用於二線治療，但Pembrolizumab的證據等級最高。
2. 抗體藥物複合體（ADCs）：
- Enfortumab Vedotin (EV): 對於既往接受過鉑類化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療後進展的患者，EV單藥是標準的三線治療。EV-301試驗證實，與化療相比，EV顯著延長了這部分難治性患者的總生存期 [4]。
- Sacituzumab Govitecan (SG): 是一種靶向Trop-2的ADC。Trop-2也是在尿路上皮癌中廣泛表達的靶點。TROPHY-U-01試驗的結果顯示，SG在既往接受過鉑類化療和免疫治療的患者中表現出有意義的療效，客觀緩解率（ORR）約為27% [5]。基於此，SG已被FDA加速批准用於該適應症。
3. FGFR抑制劑： 約15-20%的尿路上皮癌患者存在FGFR（成纖維細胞生長因子受體）基因的改變（主要是FGFR2/3的融合或突變）。對於這部分特定的患者群體，靶向FGFR的藥物提供了精準治療的機會。
- Erdafitinib: 是一種口服的泛FGFR抑制劑。BLC2001試驗證實，Erdafitinib在攜帶特定FGFR基因改變、且既往接受過化療的mUC患者中，可以達到約40%的客觀緩解率 [6]。基於此，Erdafitinib已被FDA加速批准用於此類患者。正在進行的III期THOR試驗將進一步確立其在二線治療中的地位。
14.3 治療策略的演變與未來方向
mUC的治療策略已經從過去單一的“化療-免疫”序貫模式，演變為一個基於患者特徵和分子標誌物的、更加複雜和個體化的決策樹。
| 治療線數 | 治療策略 | 關鍵藥物/方案 | 循證醫學試驗 |
|---|---|---|---|
| 一線治療 | 新的標準 | Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab | EV-302 |
| 化療+免疫維持 | GC/dd-MVAC → Avelumab維持 | JAVELIN Bladder 100 | |
| 二線治療 | 免疫治療（化療後） | Pembrolizumab | KEYNOTE-045 |
| ADC治療（化療+免疫後） | Enfortumab Vedotin | EV-301 | |
| 靶向治療（FGFR+） | Erdafitinib | BLC2001 | |
| 三線及後續 | ADC治療 | Sacituzumab Govitecan | TROPHY-U-01 |
表格 14.1：晚期尿路上皮癌全身治療策略概覽
未來的研究方向包括：
- 探索新的聯合方案： 將不同的ADCs、ICIs和靶向藥物進行組合，以期獲得協同效應，克服耐藥性。
- 尋找新的生物標誌物： 除了PD-L1和FGFR，開發新的預測性生物標誌物，以更精準地為患者匹配最有效的治療方案。
- 將新型藥物推向更早期的治療階段： 如前所述，將EV+P等高效方案應用於MIBC的新輔助和輔助治療，是目前的研究熱點。
- 應對耐藥性： 理解對EV、SG等ADC產生耐藥的機制，並開發克服耐藥的策略。
總之，晚期尿路上皮癌的治療已經進入了一個前所未有的、充滿希望的時代。隨著更多創新療法的湧現和臨床試驗的開展，患者的生存預後和生活質量有望得到持續的、實質性的改善。
參考文獻
[1] Powles, T., Park, S. H., Voog, E., et al. (2020). Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. New England Journal of Medicine, 383(13), 1218–1230.
[2] Powles, T., Valderrama, B. P., Gupta, S., et al. (2023). Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer. New England Journal of Medicine, 389(22), 2065-2077. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2312117
[3] Bellmunt, J., de Wit, R., Vaughn, D. J., et al. (2017). Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. New England Journal of Medicine, 376(11), 1015–1026.
[4] Powles, T., Rosenberg, J. E., Sonpavde, G. P., et al. (2021). Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. New England Journal of Medicine, 384(12), 1125–1135.
[5] Tagawa, S. T., Balar, A. V., Petrylak, D. P., et al. (2021). TROPHY-U-01: A Phase II Open-Label Study of Sacituzumab Govitecan in Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma That Has Progressed After Platinum and Checkpoint Inhibitor Therapy. Journal of Clinical Oncology, 39(22), 2474–2485.
[6] Loriot, Y., Necchi, A., Park, S. H., et al. (2019). Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. New England Journal of Medicine, 381(4), 338–348.