第十一章：卡介苗（BCG）無反應性NMIBC的管理

卡介苗（BCG）無反應性NMIBC的管理

卡介苗（BCG）是高危非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）最有效的膀胱內治療藥物，但仍有相當一部分患者在接受充分的BCG治療後出現腫瘤持續存在、復發或進展，這種情況被稱為“BCG無反應”（BCG-Unresponsive）。BCG無反應性NMIBC代表了一種臨床困境，患者面臨極高的疾病進展風險，傳統的膀胱內治療選擇有限。本章將詳細闡述BCG無反應的精確定義，系統介紹近年來獲批用於此類患者的新型藥物，如免疫檢查點抑制劑和N-803，並探討根治性膀胱切除術在其中的關鍵地位。

11.1 BCG無反應的定義與分類

為了規範臨床試驗的入組標準和指導臨床實踐，美國食品藥品監督管理局（FDA）與國際膀胱癌小組（IBCG）等機構合作，對BCG無反應的狀態進行了精確定義。這不僅僅是指任何形式的復發，而是特指在接受了“足夠的”BCG治療後仍然出現的特定模式的失敗 [1]。

“足夠的”BCG治療通常被定義為：

• 至少完成了一個誘導療程（5/6次灌注）。
• 加上至少一個維持療程（2/3次灌注）或第二個誘導療程。

基於失敗的時間和類型，BCG無反應可分為以下幾類：

1. BCG抵抗（BCG-Refractory）： 指在誘導療程結束後3個月時，腫瘤仍持續存在或分期/級別進展。這是最危險的信號，表明腫瘤對BCG完全不敏感。

   • 例如：誘導治療後3個月，原位癌（CIS）仍持續存在。

2. BCG復發（BCG-Relapsing）： 指在誘導治療後獲得完全緩解，但在維持治療期間或治療結束後出現高級別腫瘤復發。

   • 復發時間是關鍵：通常認為在完成最後一次BCG灌注後的6個月內復發，預示著較差的預後，也被歸為BCG無反應。

3. BCG不耐受（BCG-Intolerant）： 指患者因嚴重的、無法忍受的不良反應而無法完成預定的“足夠的”BCG治療方案。雖然這不是真正的治療失敗，但在臨床處理上常被歸入此類進行考慮。

明確BCG無反應的狀態至關重要，因為這類患者進展為肌層浸潤性癌（MIBC）和發生遠處轉移的風險極高。對於不適合或拒絕根治性膀胱切除術的BCG無反應性CIS患者，尋找有效的膀胱保留治療方案是近年來的研究重點。

11.2 免疫檢查點抑制劑（Pembrolizumab）

免疫檢查點抑制劑（ICIs）通過阻斷PD-1/PD-L1等抑制性信號通路，重新激活T細胞對腫瘤的殺傷能力，已在轉移性尿路上皮癌的治療中取得了巨大成功。將其應用於BCG無反應的NMIBC，旨在局部增強抗腫瘤免疫。

Pembrolizumab（帕博利珠單抗）是首個被FDA批准用於治療BCG無反應性、高危NMIBC伴CIS（無論是否伴有乳頭狀腫瘤）、且不適合或選擇不接受根治性膀胱切除術的患者的藥物。該批准主要基於KEYNOTE-057臨床試驗的結果 [2]。

• 試驗設計： 這是一項單臂、多中心II期臨床試驗，納入了對BCG無反應的CIS患者，給予標準劑量的Pembrolizumab靜脈輸注，每3週一次。
• 主要終點： 主要療效終點是3個月時的完全緩解（CR）率。
• 試驗結果： 在約100名可評估的CIS患者中，3個月時的CR率達到了41%。在獲得CR的患者中，中位緩解持續時間（DOR）為16.2個月，且近一半的患者緩解持續時間超過12個月。

臨床應用與考量：

• Pembrolizumab為BCG無反應的CIS患者提供了一個非手術的膀胱保留選項。
• 治療是全身性的靜脈輸注，因此患者可能經歷與晚期癌症治療相似的免疫相關不良事件（irAEs），如皮疹、結腸炎、內分泌功能障礙等，需要密切監測和管理。
• 儘管CR率可觀，但仍有近60%的患者無效，且部分有效患者最終仍會復發。因此，在選擇此方案時，必須與患者充分溝通，並在治療期間進行嚴密的膀胱鏡和影像學監測，一旦發現疾病進展，應及時轉向根治性膀胱切除術。

11.3 IL-15超級激動劑N-803（ANKTIVA®）

Nogapendekin alfa inbakicept（N-803，商品名ANKTIVA®）是一種新型的IL-15超級激動劑。IL-15是激活和維持NK細胞和CD8+記憶T細胞功能的關鍵細胞因子。N-803通過與IL-15受體α鏈融合，顯著延長了IL-15在體內的半衰期，並增強了其生物學活性，從而強力驅動抗腫瘤免疫 [3]。

2024年4月，FDA批准N-803聯合BCG用於治療BCG無反應性NMIBC伴CIS（無論是否伴有乳頭-狀腫瘤）的患者。該批准基於關鍵的QUILT-3.032試驗結果 [4]。

• 試驗設計： 這是一項II/III期、開放標籤、單臂研究，納入對BCG無反應的CIS患者，給予BCG聯合N-803膀胱內灌注治療。
• 主要終點： 主要終點是完全緩解率和緩解持續時間。
• 試驗結果： 結果令人鼓舞，在可評估的CIS患者隊列中，完全緩解率達到了71%。更重要的是，中位緩解持續時間長達24.1個月，且膀胱保留率高。在安全性方面，聯合治療的耐受性良好，未觀察到新的嚴重不良事件。

臨床意義：

• N-803聯合BCG方案的CR率顯著高於Pembrolizumab單藥，為BCG無反應患者提供了迄今為止最有效的膀胱保留治療選擇。
• 該方案通過膀胱內局部給藥，避免了全身性免疫治療的潛在毒性。
• N-803的作用機制被認為可以與BCG協同增效，重新激活和增強BCG誘導的免疫反應，為“BCG疲勞”的微環境注入新的活力。

11.4 其他新興療法與臨床試驗

除了已獲批的Pembrolizumab和N-803，還有多種其他藥物和治療策略正在BCG無反應的領域進行積極探索。

• 病毒療法： CG0070是一種經過改造的溶瘤腺病毒，它能選擇性地在RB通路缺陷的腫瘤細胞中複製，導致細胞裂解，並通過表達GM-CSF進一步刺激抗腫瘤免疫。其在BCG無反應患者中的II期試驗顯示出有潛力的療效 [5]。
• 序貫化療： 吉西他濱聯合多西他賽的膀胱內序貫灌注方案，作為一種不含BCG的化療選擇，在多個回顧性研究中顯示出良好的緩解率，為無法使用BCG或免疫治療的患者提供了替代方案 [6]。
• 其他免疫療法： 其他免疫檢查點抑制劑，如Atezolizumab和Durvalumab，也在該領域進行了臨床試驗，但結果不一。靶向不同免疫通路的藥物，如STING激動劑，也處於早期開發階段。

11.5 根治性膀胱切除術的時機

儘管新的膀胱保留療法不斷湧現，但對於BCG無反應性NMIBC患者，根治性膀胱切除術（Radical Cystectomy, RC） 仍然是治愈機會最大、預防疾病進展和死亡最可靠的“金標準”治療 [7]。

何時應強烈考慮RC？

• BCG抵抗： 特別是在誘導治療後3-6個月仍有高級別疾病持續存在或進展的患者。
• T1高級別腫瘤復發： 尤其是在BCG治療期間出現的T1高級別復發，進展風險極高。
• 伴有不良病理特徵： 如微乳頭狀變異體、廣泛CIS或淋巴血管侵犯。
• 膀胱保留治療失敗： 在嘗試了如Pembrolizumab或N-803等挽救性治療後，疾病仍然復發或進展。

臨床決策的核心挑戰在於平衡膀胱保留所帶來的生活質量獲益與延誤根治性手術可能導致的腫瘤進展風險。對於年輕、身體狀況良好且具有高風險特徵的患者，早期進行RC可能是最安全的選擇。對於年老、合併症多或強烈希望保留膀胱的患者，可以謹慎嘗試新型膀胱保留療法，但必須在極其嚴密的監測下進行，並與患者就潛在風險和“逃逸窗口”進行充分溝通。任何延誤根治性治療的決定都必須是醫患共同決策（Shared Decision-Making）的結果。

參考文獻

[1] Kamat, A. M., Lerner, S. P., O’Donnell, M. A., et al. (2016). A new tool for defining and treating BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer. European Urology, 70(3), 383–384.

[2] Balar, A. V., Kamat, A. M., Kulkarni, G. S., et al. (2021). Pembrolizumab for the treatment of patients with bacillus Calmette-Guérin–unresponsive, high-risk, non–muscle-invasive bladder cancer: A multicentre, single-arm, phase 2 study (KEYNOTE-057). The Lancet Oncology, 22(7), 919–930.

[3] Chamie, K., Chang, S. S., Kramolowsky, E., et al. (2023). IL-15 Superagonist NAI in BCG-Unresponsive Non–Muscle-Invasive Bladder Cancer. NEJM Evidence, 2(1), EVIDoa2200167.

[4] FDA. (2024). FDA approves nogapendekin alfa inbakicept-pmln for BCG-unresponsive non-muscle invasive bladder cancer. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-nogapendekin-alfa-inbakicept-pmln-bcg-unresponsive-non-muscle-invasive-bladder-cancer

[5] Packiam, V. T., Lamm, D. L., Barocas, D. A., et al. (2018). An open label, single-arm, phase II multicenter study of the safety and efficacy of CG0070 oncolytic vector regimen in patients with BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations, 36(10), 442–447.

[6] Steinberg, R. L., Thomas, L. J., Brooks, N., et al. (2020). Multi-Institution Assessment of Sequential Gemcitabine and Docetaxel as Salvage Intravesical Therapy for Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer. The Journal of Urology, 203(5), 902–909.

[7] Cookson, M. S., Herr, H. W., Zhang, Z. F., et al. (1997). The treated natural history of high risk superficial bladder cancer: 15-year outcome. The Journal of Urology, 158(1), 62–67.

筆記 (Notes)

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